Un médicament prometteur contre la maladie d'Alzheimer ne fonctionne pas après tout

Le troisième essai n’était pas le charme du solanezumab, un médicament contre la maladie d'Alzheimer d’Eli Lilly. Dans EXPEDITION3, le troisième test du médicament depuis sa mise au point en 2006, le composé n’a pas encore montré d’avantages significatifs pour les personnes atteintes de formes bénignes de la maladie.

«Les résultats de l’essai solanezumab EXPEDITION3 ont été pas ce que nous espérions et nous sommes déçus pour les millions de personnes en attente d'un traitement potentiellement modificateur de la maladie d'Alzheimer », a déclaré John Lechleiter, président-directeur général de Lilly, dans un communiqué. La société ne continuera pas à demander l'approbation du médicament pour le traitement de la maladie d'Alzheimer légère.

Le solanezumab fait partie des premiers d'un nouveau groupe de traitements conçus pour traiter le trouble cérébral à sa cause, plutôt que soulage juste les symptômes. S'il avait réussi, il aurait été le premier traitement dit modificateur de la maladie, ou thérapie qui a ralenti la progression de la maladie d'Alzheimer. Le composé adhère aux formes flottantes de la protéine amyloïde, qui s'accumulent en plaques dommageables dans le cerveau. Les scientifiques de Lilly avaient espéré que leur agent, un anticorps amyloïde, absorberait suffisamment d’amyloïde circulant pour qu’il n’y ait pas assez de fragments pour s’agréger dans les plaques toxiques. «En augmentant le taux de clairance de l'amyloïde avec le solanezumab, nous rajeunissons le cerveau dans un sens», a déclaré le Dr Eric Siemers, directeur médical de l'équipe de lutte contre la maladie d'Alzheimer à Lilly, à TIME tout en décrivant le composé.

Dans l'étude, 2 100 personnes atteintes de démence légère et présentant des signes d'amyloïde dans le cerveau confirmés par TEP ont été assignées au hasard au solanezumab ou au placebo. Après 18 mois, il n'y avait pas de différence significative entre eux sur les mesures du déclin cognitif.

«C'est clairement décevant pour nous tous», déclare le Dr Dennis Selkoe, codirecteur du centre de neurologie de Brigham et l'hôpital des femmes. Selkoe n'a pas participé à l'étude mais a des patients qui y sont inscrits.

La société a été critiquée au cours de l'été lorsqu'elle a changé le point final de l'essai. À l'origine, Lilly allait déterminer le succès du solanezumab en examinant deux mesures: comment il affectait les capacités de réflexion telles que la mémoire et le raisonnement, et si cela changeait la capacité d'une personne à fonctionner de manière autonome et à effectuer des activités quotidiennes telles que s'habiller, se laver et se nourrir. Mais juste avant que les données finales sur le dernier patient ne soient collectées en octobre, Lilly a changé les résultats afin que le succès du médicament repose uniquement sur les changements cognitifs, les fonctionnels étant une mesure secondaire du succès. Les critiques ont souligné que les changements fonctionnels ont tendance à être plus difficiles à montrer et que l'entreprise a fait le changement pour maximiser les chances d'un résultat positif.

L'entreprise soutient que le changement reflétait simplement une meilleure compréhension de la façon dont la maladie d'Alzheimer affecte le cerveau; les déclins cognitifs se produisent avant les déclins fonctionnels, donc la détection de ces derniers prendrait une étude plus longue et plus coûteuse qu’un essai de 18 mois.

EXPEDITION3 était la troisième chance de Lilly de montrer que le solanezumab valait la peine d’être approuvé. Dans les deux études précédentes, des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée ont participé et les résultats étaient également négatifs. Au fur et à mesure que les connaissances sur la maladie s'amélioraient, les chercheurs ont appris que l'amyloïde commence à se développer des années, voire des décennies, avant que les premiers symptômes de la mémoire et des problèmes cognitifs ne commencent. En réponse, Lilly a lancé EXPEDITION3, limitant les participants aux personnes atteintes de formes bénignes de la maladie. La société a également profité de meilleures techniques d'imagerie qui pourraient documenter la présence d'amyloïde dans le cerveau; dans les deux études précédentes, entre 20% et 30% des volontaires n'avaient en fait pas d'amyloïde. (À l'époque, les médecins diagnostiquaient les personnes uniquement sur la base de leurs symptômes et de leurs performances aux tests cognitifs.)

Le fait que l'essai n'ait pas montré de bénéfice, même chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer légère, ne signifie pas nécessairement la fin des approches anti-amyloïdes. Cela pourrait simplement signifier que le traitement médicamenteux n’a pas été instauré suffisamment tôt dans la maladie pour faire une différence. D'autres composés anti-amyloïdes, dont un développé par Biogen, par exemple, ont récemment montré des résultats encourageants dans la réduction des plaques amyloïdes ainsi que dans l'amélioration des capacités cognitives. Cet agent, l'aducanumab, est conçu pour se lier préférentiellement aux amas précoces d'amyloïde lorsqu'ils forment des plaques, et peut donc être plus utile chez les patients légers ou modérés qui présentent déjà des signes de perte de mémoire et d'autres problèmes cognitifs. «Je ne pense pas que nous abandonnerons les tentatives de ralentissement de la maladie d’Alzheimer grâce à la réduction de l’amyloïde», déclare Selkoe. «Nous avons toujours su que le solanezumab est un anticorps faible, c’est pourquoi il n’a pas non plus beaucoup d’effets secondaires. Il y a un équilibre entre efficacité et sécurité, et bien que le solanezumab n'ait pas été si puissant, l'idée était que la Food and Drug Administration, en approuvant le premier traitement modificateur de la maladie d'Alzheimer, doit avoir un médicament qui peut être utilisé en toute sécurité, et d'abord ne faites pas de mal. »

Dans le cas de Lilly, l'efficacité n'était pas suffisante. Mais d'autres moyens de traiter la maladie, y compris le ciblage de l'autre protéine appelée tau qui endommage les cellules nerveuses, peuvent également s'avérer importants. En fin de compte, il est probable que le traitement le plus efficace ne soit pas un médicament mais une combinaison d’entre eux, chacun d’entre eux s’attaquant à une partie différente du processus pathologique. Cela peut être la fin du solanezumab, mais pas la fin des anticorps amyloïdes. Il n’existe pas encore de médicament pour traiter la maladie d’Alzheimer, mais on espère qu’un médicament, et peut-être d’autres, arrivera.